İlaç Alerjileri

Dünya Sağlık Örgütü bir ilacın tanı, tedavi veya proflaksi amacıyla uygun dozda kullanımı sırasında oluşan istenmeyen ve zararlı tüm yanıtları  ilaç reaksiyonları olarak tanımlamaktadır (1). İlaç reaksiyonları immun ve immun olmayan mekanizmalarla gelişir. Dünya Allerji Organizasyonu, oluşumunda IgE veya T hücre aracılıklı hipersensivite reaksiyonlarının yer aldığı ilaç reaksiyonlarını ilaç allerjisi olarak tanımlamaktadır (2).
İstenmeyen ilaç reaksiyonları Tip A (beklenen ya da duyarlı olmaksızın herkeste görülebilen) ve Tip B (sadece duyarlı olan az bir grup insanda görülen ve beklenmeyen) olmak üzere iki ana gruba ayrılmıştır (Tablo-1) .Tip A reaksiyonlar ilacın farmakolojik etkisiyle ve dozu ile ilişkilidir ve ilaç zıt etkilerinin %80’ini oluştururlar. İlaçların yüksek doz kullanımı, farmakolojik yan etki, indirekt etki ve ilaç-ilaç etkileşimi bu gruptandır. Tip B reaksiyonlar ilacın bilinenen farmakolojik etkisiyle ilişkili olmayan, dozdan bağımsız olarak meydana gelen reaksiyonlar olup reaksiyonların %20’sini oluşturur. Allerjik, psödoallerjik ve idiosenkrazik ilaç reaksiyonları bu gruba girmektedir (3).
İlaç reaksiyonları, ilaç tedavilerinin en önemli ve en sık rastlanan komplikasyonudur. Ayaktan tedavi görenlerde %5, birinci basamakta %25, hastanede yatan olgularda %15-30 (bunların %6.7’si ciddi ilaç reaksiyonu), tüm hastane başvurularının %3-8’i ilaç reaksiyonu nedeniyledir. Ölümcül ilaç reaksiyonları hastanede yatan olgularda %0.1, cerrahi olgularda %0.01 oranında görülmektedir. Fatal reaksiyonlar genellikle allerjik tipte ilaç reaksiyonlarıdır (4). Çocukluk yaş grubunda ilaç reaksiyonları ile ilgili veriler çok kısıtlı olmakla beraber, yapılan bir çalışmada çocukluk yaş grubunda hastaneye başvuruların %2.09’unda, polikliniğe başvuruların %1.46’sında, yatan hastaların ise %9.53’ünde ilaç reaksiyonlarının sorumlu olduğu bildirilmiştir (5). Türkiye’de ilaç reaksiyonları ve allerjilerinin sıklığı ile ilgili detaylı veriler olmamakla birlikte, 6-9 yaş arası çocuklarda, ailelerin bildirdiği ilaç alerjisi sıklığı %2.8 olarak bulunmuştur (6).
En sık allerjiye neden olan ilaçlar beta laktam antibiyotikler ve non-steroidal antiinflamatuar ilaçlardır (7). Bunların dışında diğer sık olarak allerjiye neden olan ilaçlar radyokontrast maddeler, nöromusküler bloke edici ajanlar ve antiepileptiklerdir. Lokal anestezik ajanlar ile beta laktam dışı antibiyotiklerle allerji daha nadirdir.
Risk Faktörleri
İlacın moleküler ağırlığının fazla olması allerji riskini artırır. İlacın veriliş sıklığı da önemli bir risk faktörüdür. Uzun süreli kullanımlarda ilacın aralıklı ve tekrarlayan dozlarda verilmesi, devamlı kullanıma göre allerji gelişim riskini arttırır. Ayrıca ilacın veriliş yolu da önemlidir. Lokal uygulamalar parenteral uygulamalardan, parenteral uygulamalar ise oral uygulamalardan daha fazla duyarlanmaya yol açmaktadır (3,8).
Kişiye ait risk faktörleri değerlendirildiğinde ilaçla temas sayısı arttıkça duyarlanma artacağından risk çocuklarda erişkinlere göre daha azdır. Kadınlarda ilaç alerjileri erkeklerden iki kat daha fazladır. İlaçları metabolize eden enzimlerdeki genetik polimorfizm; ailesel genetik yatkınlık; kişide immun yetmezlik, AIDS, EBV infeksiyonu gibi bazı hastalıklar ilaç allerjisi riskini arttırmaktadır. Ayrıca kişide hepatik ve renal yetmezlik varlığında ilacın metabolizması ve  vücuttan atılımı bozulacağından allerji görülme olasılığı artar (3,8).
İlaç allerjisi gelişiminde kişinin atopik olması riski arttırmaz (9).
Patogenez
İlaç allerjilerinde Gell ve Coombs’un sınıfladığı 4 tip immunolojik mekanizma rol oynamaktadır. Bir ilaç reaksiyonunda birden fazla mekanizma rol alabileceği gibi, bazı ilaçlarla ortaya çıkan reaksiyonlarda kesin mekanizma ortaya konamaz. IgE aracılığıyla gelişen Tip I reaksiyonlar en sık karşılaşılan reaksiyon grubudur. Burada ilaçla mast hücre veya bazofil üzerindeki spesifik IgE’nin bir araya gelmesi ve bunu izleyerek histamin, lökotrien gibi potent mediatörlerin salınımı ile anaflaksi, ürtiker, larinks ödemi, anjioödem, hipotansiyon ve bronkospazm belirtileri görülmektedir. Tip II ve Tip III mekanizmalar kompleman aracılıdır ve daha az görülürler. Tip II reaksiyonda ilaca karşı IgG antikoru bulunur ve anemi, trombositopeni gibi bulgular vardır. Tip III reaksiyonda ilaç veya metaboliti ve bunlara karşı gelişen spesifik IgG ve IgM antikorların oluşturduğu kompleksler postkapiller venüllerde birikirler. Çoğu deri bulguları şeklinde karşımıza çıkan  Tip IV reaksiyonda ise ilaca duyarlılık kazanmış T-lenfositler aracılığı ile oluşur (10).
Non-allerjik (psödo alerjik) hipersensivite reaksiyonları
Semptomların tamamen alerjik mekanizmaları düşündürdüğü ancak immunulojik bir nedenin gösterilemediği reaksiyonlardır. IgE’den bağımsız olarak, mast hücrelerinden mediatör salınımı ile karakterize, yaygın erken tipte gelişen reaksiyonlardır. Gerçek alerjik reaksiyonların tersine, belirli bir duyarlanma süresinin geçmesine gerek kalmadan  ilacın ilk dozunda da  bu reaksiyonlar oluşabilir. Opiatlar, vankomisin, radyokontrast maddeler, aspirin ve diğer non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar  bu şekilde ürtiker, anjioödem ve hatta anaflaksi benzeri klinik tablolara neden olurlar (3,11).
Klinik bulgular
İlaç reaksiyonları tanısal yaklaşımda daha çok ilaç alımı ile reaksiyonun ortaya çıkması arasındaki zamansal ilişkiye göre sınflandırılır. İlaç alımından ilk 1 saat içinde ortaya çıkan reaksiyonlar ‘’erken=immediate’’reaksiyonlar, 1 saatten sonra ortaya çıkan reaksiyonlar ‘’erken olmayan= nonimmedate’’ reaksiyonlar olarak tanımlanır. Erken reaksiyonlarda IgE aracılı Tip I ve anafalaktoid mekanizmalar sorumluyken, erken olmayan reaksiyonlarda asıl olarak  Tip II, III ve IV hipersensivite mekanizmaları sorumlu olmakla birlikte Tip I reaksiyonun da rolü araştırılmalıdır (2).
Allerjik ilaç reaksiyonları organa spesifik veya sistemik ilaç reaksiyonları şeklinde gelişir (Tablo-2). İlaçlara bağlı alerjik reaksiyonlar içerisinde en sık deri bulguları gözlenir. Deri bulguları arasında en sık makulopapüler ilaç erüpsiyonu görülür. Ürtiker ve anjioödem genellikle ilaç alımını takiben ilk saatler içinde ortaya çıkar. Makulopapüler ilaç erüpsiyonu ise genelde birkaç gün sonra ortaya çıkar. Kutanöz ilaç reaksiyonlarının daha ağır formları Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekrolizis (TEN) ve eksfolyatif dermatittir. Bunlar uygun tedavi edilmedikleri takdirde yaşamı tehdit eden durumlardır (12,13). Hastanede yatan hastalarda gelişen ilaç allerjilerinde %96’sında deride döküntü, %30’unda ise sistemik belirtiler görülmüştür. En ciddi ilaç reaksiyonları olan SJS, TEN ve eksfoliatif dermatit ise hastaların %5.2’sinde gözlemlenmiştir (14).
Klinikte en çok korkulan durum ilaca bağlı anaflaksi ve ölüm gelişmesidir. Aylık benzatin penisilin G kullanan 1790 hastanın incelendiği bir çalışmada hastaların %3.2’sinda penisiline bağlı reaksiyon, %0.2’sinde anaflaksi ve %0.05’inde ölüm gözlemlenmiştir. Enjeksiyon sayılarına göre ise 10000 enjeksiyonun 19’unda reaksiyon, 10000  enjeksiyonun 1’inde anaflaksi ve 100000 enjeksiyondan 3’ünde ölüm bildirilmiştir (15).
İlaç allerjilerinde tanı
İlaç allerjilerinde tanı son derece zahmetli ve zor karar verilebilen bir süreçtir. Özellikle çocukluk yaş grubunda solunum yolu enfeksiyonlarına neden olan birçok virüs döküntüye neden olarak ilaç alerjisi tanısında karışıklığa neden olmaktadır. Burada belirleyici noktalardan biri döküntüye kaşıntının eşlik etmemesidir. Ayrıca döküntüye boğaz ağrısı, lenfadenopati ve ateş eşlik ediyorsa bu durum sıklıkla  enfeksiyona işaret etmektedir. Çocuklarda yapılan bir çalışmada ilaç allerjisi öyküsü veren hastalarda tanısal testler yapılmış ve hastaların %94’ü ilacı tolere etmiştir (16).
Öykü
Öykünün uygun ve yeterli bir şekilde alınabilmesini kolaylaştırabilmek için Avrupa İlaç Allerjisi Çalışma Grubu (European Network for Drug Allergy, ENDA), spesifik bir anket formu hazırlamıştır (17,18). Akut devrede araştırılacak temel soru tablonun bir ilaç allerjisi reaksiyonuna ait olup olmadığıdır. Bunun değerlendirmesi şu kriterlere göre yapılmalıdır (17):
1.Belirti ve bulguların bir immun ilaç reaksiyonu ile uyumlu olup olmaması.
2.İlacın verilmesi ile reaksiyonların çıkışı arasında zaman ilişkisi olup olmaması.
3.İlacın sınıfı ve kimyasal yapısının immun reaksiyona yol açıp açmaması.
4.Hastanın ilacı daha önce bir ya da daha fazla almış olup olmaması
5.Duyarlılığa yol açan ilacı alan kişide, bu tabloya yol açabilecek başka bir sebebin olup olmaması.
Öyküde en önemli temel nokta, hastada oluşan reakisyonun bilinen hipersensivite reaksiyonlarından hangisi ile uyumlu olduğuna karar verilmesidir. Bunu belirledikten sonraki aşama ise tanı için yapılacak teste karar vermektir (3).
İn vivo tanısal testler
İlk 1 saat içinde ortaya çıkan reaksiyonlarda prick ve intradermal testler, 1 saatten sonra ortaya çıkan reaksiyonlarda ise deri yama testi ve geç okunan  intradermal testler yapılmalıdır.  Testler reaksiyondan en erken 4-6 hafta sonra uygulanmalıdır. Her ilaç için uygun multivalan test materyallerinin olmaması, deri testlerinin güvenirliliğini önemli ölçüde etkilemektedir. Pozitif deri testi kişinin IgE aracılı reaksiyonlar için risk altında olduğunu belirleyebilir, ancak negatif deri testi reaksiyon gelişme olasılığını dışlamaz (19).
Yama testi ilaç nedenli kontakt dermatitlerin tanısında kullanılmaktadır. İlacın non-irritan konsantrasyonları bir band ile cilde uygulanır ve 48-72 saat sonra derideki reaksiyon değerlendirilir.
İlaç provakasyon testleri (İPT), şu an için ilaç allerjisi tanısında en duyarlı testlerdir. Provakasyon testleri ciddi anaflaksi, SJS ve TEN gibi ciddi deri lezyonlarının geliştiği hastalarda kontrendikedir (20). Negatif test ilacın gelecekte sorunsuz tolere edileceği anlamına gelmediği gibi, pozitif test de ömür boyu sürecek bir aşırı duyarlılığı göstermez (21).
İn vitro tanısal testler
Erken tip reaksiyonların tespitinde deri testlerine alternatif olarak ilaca spesifik IgE ölçümü yapılabilir. Penisilin major determinantı, insulin, kas gevşeticiler ve kinolonlar gibi sınırlı sayıda ilaç için bakılabilir. Duyarlılığı düşük olmakla birlikte, penisilin ile ilgili son yayınlar daha çok öyküde anaflaksi olan olgularda pozitif olduğu yönündedir (22). Minor determinant penisilin IgE antikorları tespit edilememektedir.
Flow sitometri ile bazofil uyarı testi (FAST) ve hücresel alerjen uyarım testi (CAST) henüz tam olarak rutin uygulamaya girmemiş genellikle araştırma amaçlı kullanılan testlerdir.
Geç tip ilaç reaksiyonlarının tespitinde ilaca spesifik IgG, IgA ve IgM ölçümlerinin kullanımı önerilmez. Ancak TipII immun mekanizma ile oluşan ilaç immunsitopenisinde bakılabilirler. Tip III reaksiyondan şüphelenildiğinde serum kompleman C3 ve C4 veya total hemolitik komplaman (CH50) bakılabilir. Tip IV reaksiyonlarda ise lenfosit transformasyon testi (LTT) yapılabilmektedir. Bu testte, kuşkulanılan ilacın toksik olmayan miktarı ile karşılaştırılan hasta lenfositlerinin proliferasyonu ölçülmekte, ilaç spesifik T-hücre klonlarının artmış proliferatif yanıtı T-hücrelerinin o ilaca duyarlanması olarak yorumlanmaktadır (23).
Sonuç olarak; ilaç allerjisi tanısını koymada duyarlılığı %100 olan tam bir tanı yöntemi yoktur. Tanı koyma aşamasındaki bu zor süreçte aşağıda verilen algoritma yardımcı olabilir (Şekil-1).
Tedavi   
İlaç allerjilerinin akut tedavisi  suçlu  ilacın kesilmesi ve aktif lezyonun durumuna göre gerekli medikal  tedavinin uygulanması şeklindedir. Ancak bu hastalarda uzun dönemli yaklaşım planı yapmak son derece önemlidir.
İlaç allerjisi olan hastaların akılcı ilaç kullanımı konusunda eğitilmesi gerekmektedir. Bu hastalara tıbbi alarm takıları önerilmeli, reaksiyon tanımladığı ilaçla çapraz reaksiyona neden olabilecek ilaçların listesi hastaya verilmelidir. En önemli noktalardan biri de hastaların sağlık kuruluşuna her başvurduğunda ilaç allerjisinin olduğunu bildirmesi yönünde eğitilmesidir.
Bu hastalara alternatif ilaç seçeneğinin sunulması gerekmektedir. Etkin ve güvenli olduğu bilinen, kimyasal yapısı reaksiyona neden olan ilaçtan farklı başka bir ilacın verilmesi, aşamalı provakasyon şeklinde yapılmalıdır.
Bir ilaca karşı IgE kaynaklı duyarlılığı olduğu kanıtlanmış bir kişinin, reaksiyona neden olan ilacı mutlaka kullanması gerektiğinde, duyarlılığı ortadan kaldırmak için desensitizasyon yoluna başvurulur. Desensitizasyonda mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte, mast hücre/bazofil yüzeyinde reseptörlerin ilacın sık aralıklarla ve artan dozlarda verilmesiyle ilaca doyması sonucu sinyal ileti yollarının inhibisyonu şeklinde açıklanmaktadır (24). Tedavi edici dozun 1/100000-1/10000’uyla desensitizasyona başlanarak, 15 dakika aralarla doz iki katına çıkarılıp  hedef doza ulaşılır. Bu doza ulaşıldıktan sonra tedaviye kesintisiz şekilde devam edilmelidir. İlacın kesilmesinden 24-48 saat sonra desensitizasyonun ortadan kalkacağı unutulmamalıdır (25).

Tablolar:
Tablo-1: İstenmeyen ilaç reaksiyonlarının sınıflaması

Tip A reaksiyonlar Örnekler
Yüksek doz Hepatik yetmezlik (acetaminophen)
Yan etki Başağrısı, bulantı (metilksantinler)
İndirekt etkiler Antibiyotik kullanımı sonrası ishal gelişimi
İlaç etkileşimi Makrolidlerin teofilin düzeyini arttırması
Tip B reaksiyonlar
Intolerans Tek doz aspirin ile tinnitus gelişimi
İdiosenkrazi(farmakogenetik) G6PD eksikliğinde antioksidan ilaçlarla anemi
İmmunolojik ilaç reaksiyonları Beta laktamlar ile anaflaksi

Tablo-2: İlaç allerjilerinde klinik bulgular

Organ Spesifik Reaksiyonlar Klinik bulgular
Deri Ekzantem, ürtiker/anjioödem, fiks ilaç erüpsiyonu, püstüller, büllöz lezyonlar, SJS, TEN, kutanöz lupus
Hematolojik Hemolitik anemi, trombositopeni, granulositopeni
Hepatik Hepatit, kolestatik sarılık
Pulmoner Pnömonitis, fibrozis
Renal İntertisyel nefrit, membranöz glomerulonefrit
Multiorgan Reaksiyonlar
Anaflaksi Ürtiker/anjioödem, bronkospazm, gastrointestinal semptomlar, hipotansiyon
DRESS Deri döküntüleri, ateş, eozinofili, hepatik yetmezlik, lenfadenopati
Serum hastalığı Ürtiker, artralji, ateş
SLE Artralji, myalji, ateş, halsizlik
Vaskulit Kutanöz veya visseral